Imunossipressores são os medicamentos que evitam com que o sistema imunológico do indivíduo transplantado ataquem o novo órgão, danificando-o. Exemplos de alguns imunossupressores:
CICLOSPORINA
A ciclosporina (ciclosporina A) é um polipeptídio cíclico com ação imunossupressora que é derivado do fungo Beauvaria nivea. Este medicamento exerce sua função através da inibição reversível de linfócitos imunocompetentes que se encontram nas fases G0 e G1 da divisão celular. Os linfócitos T-helper são o alvo primário desta droga apesar das células T supressoras também poderem ser acometidas. A ciclosporina também é uma droga inibidora da calcineurina, ou seja, reduzindo a transdução da interleucina 2 (IL-2). O bloqueio da produção desta citocina influencia profundamente no processo de rejeição já que ela é crucial para o recrutamento e para a ativação dos linfócitos T-helper, além de ser um dos maiores determinantes da magnitude da resposta imunológica.Este medicamento é eliminado primariamente por via biliar, com alguma excreção urinária. A quantidade da ciclosporina é calculada de acordo com seus níveis séricos e com a unção renal. Sua dose é extremamente individualizada por causa de seu efeito sobre a função renal e por sua absorção e eliminação variáveis. Se inicia a administração da droga com 1 a 2 mg/kg/dia em duas doses diárias e se aumenta paulatinamente, conforme a tolerabilidade do paciente, até as doses de manutenção que variam entre 1–10 mg/kg/dia. Como não há uma relação clara entre os níveis da medicação e a atividade imunossupressora, os níveis variam de serviço para serviço com base na experiência de cada centro. Geralmente se realiza a medida do nível sérico duas horas após a dose e se acredita que esta dosagem reflete a imunossupressão mais do que a aferição no nível mais baixo.
A nefrotoxicidade é o principal efeito colateral da ciclosporina e ocorre por causa da vasoconstricção renal. Ela acontece em 40-70% dos pacientes e se manifesta de forma aguda através da elevação dos níveis de uréia e creatinina. A nefrotoxicidade aguda comumente é reversível com a redução da dose, enquanto a toxicidade renal crônica não. Esta forma irreversível está associada a alterações histológicas no rim que, em última análise, pode levar o paciente a necessitar de tratamento de suporte renal com diálise ou com a necessidade de transplante renal. Entre os outros efeitos tóxicos estão a hipercalemia, hipertensão, trombose venosa, tremor, cefaléia, parestesias, gota, hiperplasia de gengivas e hepatotoxicidade.
A ciclosporina (ciclosporina A) é um polipeptídio cíclico com ação imunossupressora que é derivado do fungo Beauvaria nivea. Este medicamento exerce sua função através da inibição reversível de linfócitos imunocompetentes que se encontram nas fases G0 e G1 da divisão celular. Os linfócitos T-helper são o alvo primário desta droga apesar das células T supressoras também poderem ser acometidas. A ciclosporina também é uma droga inibidora da calcineurina, ou seja, reduzindo a transdução da interleucina 2 (IL-2). O bloqueio da produção desta citocina influencia profundamente no processo de rejeição já que ela é crucial para o recrutamento e para a ativação dos linfócitos T-helper, além de ser um dos maiores determinantes da magnitude da resposta imunológica.Este medicamento é eliminado primariamente por via biliar, com alguma excreção urinária. A quantidade da ciclosporina é calculada de acordo com seus níveis séricos e com a unção renal. Sua dose é extremamente individualizada por causa de seu efeito sobre a função renal e por sua absorção e eliminação variáveis. Se inicia a administração da droga com 1 a 2 mg/kg/dia em duas doses diárias e se aumenta paulatinamente, conforme a tolerabilidade do paciente, até as doses de manutenção que variam entre 1–10 mg/kg/dia. Como não há uma relação clara entre os níveis da medicação e a atividade imunossupressora, os níveis variam de serviço para serviço com base na experiência de cada centro. Geralmente se realiza a medida do nível sérico duas horas após a dose e se acredita que esta dosagem reflete a imunossupressão mais do que a aferição no nível mais baixo.
A nefrotoxicidade é o principal efeito colateral da ciclosporina e ocorre por causa da vasoconstricção renal. Ela acontece em 40-70% dos pacientes e se manifesta de forma aguda através da elevação dos níveis de uréia e creatinina. A nefrotoxicidade aguda comumente é reversível com a redução da dose, enquanto a toxicidade renal crônica não. Esta forma irreversível está associada a alterações histológicas no rim que, em última análise, pode levar o paciente a necessitar de tratamento de suporte renal com diálise ou com a necessidade de transplante renal. Entre os outros efeitos tóxicos estão a hipercalemia, hipertensão, trombose venosa, tremor, cefaléia, parestesias, gota, hiperplasia de gengivas e hepatotoxicidade.
TACROLIMO
O tacrolimo, que era chamado de FK506 durante seu processo de desenvolvimento, é um antibiótico macrolídeo produzido pelo Streptomyces tsukubaensis. Ele possui ação imunossupressora semelhante à ciclosporina, ouse seja, ele também inibe a calcineurina e reduz a produção de IL-2. E mais uma vez, a ativação e o recrutamento de células T ficam reduzidos. Este medicamento pode produzir este efeito ao se ligar às proteínas FK506 no meio intracelular e é 100 vezes mais potente que a ciclosporina na inibição da síntese de IL-2.
O tacrolimo, assim como a ciclosporina, também suprime a imunidade humoral através da inibição da ativação de células B secundária ao bloqueio da produção de IL-2. Ele é metabolizado pelo sistema citocromo P-450 e seu uso é aprovado para pacientes submetidos a transplante hepático, cardíaco, de medula óssea e em outros transplantes. A dose mais utilizadas nos indivíduos receptores de transplantes é 0,1 a 0,15 mg/kg/d. A dosagem também se baseia na aferição dos níveis séricos e seus valores variam entre as diversas instituições. O perfil de toxicidade é um pouco diferente do da ciclosporina. Embora ele possua o mesmo grau de nefrotoxicidade, os estudo têm demonstrado uma menor incidência de hipertensão e de hiperlipidemia. Porém, uma taxa mais elevada de diabetes e de neurotoxicidade tem sido descrita.
Geralmente, o tacrolimo e a ciclosporina são bastante semelhantes com relação ao transplante e à sobrevida. Contudo, as taxas de rejeição e a necessidade do uso de corticosteróides é menor quando o tacrolimo é utilizado.
O tacrolimo, que era chamado de FK506 durante seu processo de desenvolvimento, é um antibiótico macrolídeo produzido pelo Streptomyces tsukubaensis. Ele possui ação imunossupressora semelhante à ciclosporina, ouse seja, ele também inibe a calcineurina e reduz a produção de IL-2. E mais uma vez, a ativação e o recrutamento de células T ficam reduzidos. Este medicamento pode produzir este efeito ao se ligar às proteínas FK506 no meio intracelular e é 100 vezes mais potente que a ciclosporina na inibição da síntese de IL-2.
O tacrolimo, assim como a ciclosporina, também suprime a imunidade humoral através da inibição da ativação de células B secundária ao bloqueio da produção de IL-2. Ele é metabolizado pelo sistema citocromo P-450 e seu uso é aprovado para pacientes submetidos a transplante hepático, cardíaco, de medula óssea e em outros transplantes. A dose mais utilizadas nos indivíduos receptores de transplantes é 0,1 a 0,15 mg/kg/d. A dosagem também se baseia na aferição dos níveis séricos e seus valores variam entre as diversas instituições. O perfil de toxicidade é um pouco diferente do da ciclosporina. Embora ele possua o mesmo grau de nefrotoxicidade, os estudo têm demonstrado uma menor incidência de hipertensão e de hiperlipidemia. Porém, uma taxa mais elevada de diabetes e de neurotoxicidade tem sido descrita.
Geralmente, o tacrolimo e a ciclosporina são bastante semelhantes com relação ao transplante e à sobrevida. Contudo, as taxas de rejeição e a necessidade do uso de corticosteróides é menor quando o tacrolimo é utilizado.
SIROLIMO
Por formar um complexo com as proteínas de ligação FK506, o sirolimo é estruturalmente relacionado com o tacrolimo. Entretanto, ele não inibe a calcineurina como fazem a ciclosporina e o tacrolimo. Seu mecanismo de ação não está totalmente esclarecido, mas parece que ele atua inibindo a transdução da IL-2 e induzindo a manutenção das células na fase G1 a S do ciclo celular. O sirolimo parece possuir efeito inibidor da gênese tumoral através da inibição da angiogênese e os estudos em andamento atualmente estão investigando esta propriedade.
Geralmente leva de 3 a 5 dias para se equilibrar os níveis séricos do sirolimo e, frequentemente, a amostra precisa ser enviada para outros laboratórios especializados que possuem os equipamentos capazes de realizar estes exames.
Entre os principais efeitos colaterais estão a aplasia de medula óssea (trombocitopenia, anemia e leucopenia), hiperlipidemia, edema periférico e dificuldade para cicatrização de feridas. O sirolimo isoladamente parece não causar uma nefrotoxicidade significativa.
Por formar um complexo com as proteínas de ligação FK506, o sirolimo é estruturalmente relacionado com o tacrolimo. Entretanto, ele não inibe a calcineurina como fazem a ciclosporina e o tacrolimo. Seu mecanismo de ação não está totalmente esclarecido, mas parece que ele atua inibindo a transdução da IL-2 e induzindo a manutenção das células na fase G1 a S do ciclo celular. O sirolimo parece possuir efeito inibidor da gênese tumoral através da inibição da angiogênese e os estudos em andamento atualmente estão investigando esta propriedade.
Geralmente leva de 3 a 5 dias para se equilibrar os níveis séricos do sirolimo e, frequentemente, a amostra precisa ser enviada para outros laboratórios especializados que possuem os equipamentos capazes de realizar estes exames.
Entre os principais efeitos colaterais estão a aplasia de medula óssea (trombocitopenia, anemia e leucopenia), hiperlipidemia, edema periférico e dificuldade para cicatrização de feridas. O sirolimo isoladamente parece não causar uma nefrotoxicidade significativa.
AZATIOPRINA
A azatioprina é um derivado imidazol da 6-mercaptopurina. Ela inibe a síntese de ácido nucléico, suprimindo a hipersensibilidade celular e alterando a produção de anticorpos. Isto resulta na inibição da ativação de células T, na redução da síntese de anticorpos e na redução do numero de monócitos e granulócitos circulantes. Ela é eficaz na prevenção da rejeição, mas não possui um grande efeito na resposta imunológica já iniciada.
A azatioprina é metabolizada no fígado e nas hemácias. Ela possui um efeito menor sobre a função renal. Esta droga causa uma redução, dose-dependente, na contagem de leucócitos e plaquetas através da supressão da medula óssea. A dosagem comumente é calculada de acordo com a leucometria e com a contagem de plaquetas. Geralmente a dose inicial é 3-5 mg/kg/d. A dose de manutenção costuma ser menor, em 1-3mg/kg/d. O monitoramento cuidadoso da função renal possibilita a percepção de disfunção renal grave, com uma possível redução em sua dose. Entretanto, a monitoração dos níveis séricos, geralmente não é necessária. Os principais efeitos tóxicos desta droga são a neutropenia e a trombocitopenia. Os efeitos colaterais menos comuns são a náusea, vômito, pancreatite, hepatotoxicidade e o desenvolvimento de câncer.
A azatioprina é um derivado imidazol da 6-mercaptopurina. Ela inibe a síntese de ácido nucléico, suprimindo a hipersensibilidade celular e alterando a produção de anticorpos. Isto resulta na inibição da ativação de células T, na redução da síntese de anticorpos e na redução do numero de monócitos e granulócitos circulantes. Ela é eficaz na prevenção da rejeição, mas não possui um grande efeito na resposta imunológica já iniciada.
A azatioprina é metabolizada no fígado e nas hemácias. Ela possui um efeito menor sobre a função renal. Esta droga causa uma redução, dose-dependente, na contagem de leucócitos e plaquetas através da supressão da medula óssea. A dosagem comumente é calculada de acordo com a leucometria e com a contagem de plaquetas. Geralmente a dose inicial é 3-5 mg/kg/d. A dose de manutenção costuma ser menor, em 1-3mg/kg/d. O monitoramento cuidadoso da função renal possibilita a percepção de disfunção renal grave, com uma possível redução em sua dose. Entretanto, a monitoração dos níveis séricos, geralmente não é necessária. Os principais efeitos tóxicos desta droga são a neutropenia e a trombocitopenia. Os efeitos colaterais menos comuns são a náusea, vômito, pancreatite, hepatotoxicidade e o desenvolvimento de câncer.
MICOFENOLATO
O micofenolato, e seu éster 2-morfolinoetil do ácido micofenólico (MMF), é um antibiótico com propriedades imunossupressoras e que foi isolado a partir de espécies do Penicillium. Seu mecanismo de ação é semelhante ao da azatioprina, mas ela não causa tanta supressão de medula óssea. Ele atua inibindo seletivamente a síntese de purinas e, desta forma, é um potente inibidor da proliferação de células T e B.
O principal papel do micofenolato atualmente é no tratamento da rejeição aguda. Entretanto, esta droga vem apresentando uma importância crescente na manutenção da imunossupressão. Apesar de estar aprovado para o uso em pacientes submetidos a transplante renal, o micofenolato vem sendo cada vez mais utilizado em pacientes submetidos a transplantes cardíacos e hepáticos. Ele é metabolizado no fígado em sua forma ativa, o ácido micofenólico; e subsequentemente sofre o processo de transformação para sua forma inativa, que é eliminada por via renal. A dose oral é de 2-4g/d e é preciso reduzi-la quando o paciente apresenta insuficiência renal. O acompanhamento dos níveis séricos geralmente não é necessário.
Os principal efeito colateral é a neutropenia, mas ela parece ser menos grave que a causada pela azatioprina. Os sintomas gastrointestinais são efeitos colaterais menos frequentes.
O micofenolato, e seu éster 2-morfolinoetil do ácido micofenólico (MMF), é um antibiótico com propriedades imunossupressoras e que foi isolado a partir de espécies do Penicillium. Seu mecanismo de ação é semelhante ao da azatioprina, mas ela não causa tanta supressão de medula óssea. Ele atua inibindo seletivamente a síntese de purinas e, desta forma, é um potente inibidor da proliferação de células T e B.
O principal papel do micofenolato atualmente é no tratamento da rejeição aguda. Entretanto, esta droga vem apresentando uma importância crescente na manutenção da imunossupressão. Apesar de estar aprovado para o uso em pacientes submetidos a transplante renal, o micofenolato vem sendo cada vez mais utilizado em pacientes submetidos a transplantes cardíacos e hepáticos. Ele é metabolizado no fígado em sua forma ativa, o ácido micofenólico; e subsequentemente sofre o processo de transformação para sua forma inativa, que é eliminada por via renal. A dose oral é de 2-4g/d e é preciso reduzi-la quando o paciente apresenta insuficiência renal. O acompanhamento dos níveis séricos geralmente não é necessário.
Os principal efeito colateral é a neutropenia, mas ela parece ser menos grave que a causada pela azatioprina. Os sintomas gastrointestinais são efeitos colaterais menos frequentes.
CORTICOSTERÓIDES
Quase todos os pacientes submetidos a um transplante recém corticosteróides. Este medicamento possui um efeito antiinflamatório inespecífico e atua primariamente sobre o gene de transcrição da citocina. Desta forma, eles previnem o recrutamento e a ativação das células T. Geralmente a metilprednisolona é iniciada e depois ela é substituída pela prednisona por via oral (cerca de 1mg/kg). Os pacientes que apresentam uma rejeição aguda são tratados com doses elevadas e que são suspensas depois.O uso de corticosteróides está associado com inúmeros efeitos colaterais, tais como hipertensão, aparência cushingóide, alterações de personalidade, ganho ponderal, dislipidemia, osteoporose, hiperglicemia, diabetes, cataratas e com o aumento do risco de infecções.
Quase todos os pacientes submetidos a um transplante recém corticosteróides. Este medicamento possui um efeito antiinflamatório inespecífico e atua primariamente sobre o gene de transcrição da citocina. Desta forma, eles previnem o recrutamento e a ativação das células T. Geralmente a metilprednisolona é iniciada e depois ela é substituída pela prednisona por via oral (cerca de 1mg/kg). Os pacientes que apresentam uma rejeição aguda são tratados com doses elevadas e que são suspensas depois.O uso de corticosteróides está associado com inúmeros efeitos colaterais, tais como hipertensão, aparência cushingóide, alterações de personalidade, ganho ponderal, dislipidemia, osteoporose, hiperglicemia, diabetes, cataratas e com o aumento do risco de infecções.
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