segunda-feira, 2 de novembro de 2009
Imunossupressores
Imunossipressores são os medicamentos que evitam com que o sistema imunológico do indivíduo transplantado ataquem o novo órgão, danificando-o. Exemplos de alguns imunossupressores:
CICLOSPORINA
A ciclosporina (ciclosporina A) é um polipeptídio cíclico com ação imunossupressora que é derivado do fungo Beauvaria nivea. Este medicamento exerce sua função através da inibição reversível de linfócitos imunocompetentes que se encontram nas fases G0 e G1 da divisão celular. Os linfócitos T-helper são o alvo primário desta droga apesar das células T supressoras também poderem ser acometidas. A ciclosporina também é uma droga inibidora da calcineurina, ou seja, reduzindo a transdução da interleucina 2 (IL-2). O bloqueio da produção desta citocina influencia profundamente no processo de rejeição já que ela é crucial para o recrutamento e para a ativação dos linfócitos T-helper, além de ser um dos maiores determinantes da magnitude da resposta imunológica.Este medicamento é eliminado primariamente por via biliar, com alguma excreção urinária. A quantidade da ciclosporina é calculada de acordo com seus níveis séricos e com a unção renal. Sua dose é extremamente individualizada por causa de seu efeito sobre a função renal e por sua absorção e eliminação variáveis. Se inicia a administração da droga com 1 a 2 mg/kg/dia em duas doses diárias e se aumenta paulatinamente, conforme a tolerabilidade do paciente, até as doses de manutenção que variam entre 1–10 mg/kg/dia. Como não há uma relação clara entre os níveis da medicação e a atividade imunossupressora, os níveis variam de serviço para serviço com base na experiência de cada centro. Geralmente se realiza a medida do nível sérico duas horas após a dose e se acredita que esta dosagem reflete a imunossupressão mais do que a aferição no nível mais baixo.
A nefrotoxicidade é o principal efeito colateral da ciclosporina e ocorre por causa da vasoconstricção renal. Ela acontece em 40-70% dos pacientes e se manifesta de forma aguda através da elevação dos níveis de uréia e creatinina. A nefrotoxicidade aguda comumente é reversível com a redução da dose, enquanto a toxicidade renal crônica não. Esta forma irreversível está associada a alterações histológicas no rim que, em última análise, pode levar o paciente a necessitar de tratamento de suporte renal com diálise ou com a necessidade de transplante renal. Entre os outros efeitos tóxicos estão a hipercalemia, hipertensão, trombose venosa, tremor, cefaléia, parestesias, gota, hiperplasia de gengivas e hepatotoxicidade.
A ciclosporina (ciclosporina A) é um polipeptídio cíclico com ação imunossupressora que é derivado do fungo Beauvaria nivea. Este medicamento exerce sua função através da inibição reversível de linfócitos imunocompetentes que se encontram nas fases G0 e G1 da divisão celular. Os linfócitos T-helper são o alvo primário desta droga apesar das células T supressoras também poderem ser acometidas. A ciclosporina também é uma droga inibidora da calcineurina, ou seja, reduzindo a transdução da interleucina 2 (IL-2). O bloqueio da produção desta citocina influencia profundamente no processo de rejeição já que ela é crucial para o recrutamento e para a ativação dos linfócitos T-helper, além de ser um dos maiores determinantes da magnitude da resposta imunológica.Este medicamento é eliminado primariamente por via biliar, com alguma excreção urinária. A quantidade da ciclosporina é calculada de acordo com seus níveis séricos e com a unção renal. Sua dose é extremamente individualizada por causa de seu efeito sobre a função renal e por sua absorção e eliminação variáveis. Se inicia a administração da droga com 1 a 2 mg/kg/dia em duas doses diárias e se aumenta paulatinamente, conforme a tolerabilidade do paciente, até as doses de manutenção que variam entre 1–10 mg/kg/dia. Como não há uma relação clara entre os níveis da medicação e a atividade imunossupressora, os níveis variam de serviço para serviço com base na experiência de cada centro. Geralmente se realiza a medida do nível sérico duas horas após a dose e se acredita que esta dosagem reflete a imunossupressão mais do que a aferição no nível mais baixo.
A nefrotoxicidade é o principal efeito colateral da ciclosporina e ocorre por causa da vasoconstricção renal. Ela acontece em 40-70% dos pacientes e se manifesta de forma aguda através da elevação dos níveis de uréia e creatinina. A nefrotoxicidade aguda comumente é reversível com a redução da dose, enquanto a toxicidade renal crônica não. Esta forma irreversível está associada a alterações histológicas no rim que, em última análise, pode levar o paciente a necessitar de tratamento de suporte renal com diálise ou com a necessidade de transplante renal. Entre os outros efeitos tóxicos estão a hipercalemia, hipertensão, trombose venosa, tremor, cefaléia, parestesias, gota, hiperplasia de gengivas e hepatotoxicidade.
TACROLIMO
O tacrolimo, que era chamado de FK506 durante seu processo de desenvolvimento, é um antibiótico macrolídeo produzido pelo Streptomyces tsukubaensis. Ele possui ação imunossupressora semelhante à ciclosporina, ouse seja, ele também inibe a calcineurina e reduz a produção de IL-2. E mais uma vez, a ativação e o recrutamento de células T ficam reduzidos. Este medicamento pode produzir este efeito ao se ligar às proteínas FK506 no meio intracelular e é 100 vezes mais potente que a ciclosporina na inibição da síntese de IL-2.
O tacrolimo, assim como a ciclosporina, também suprime a imunidade humoral através da inibição da ativação de células B secundária ao bloqueio da produção de IL-2. Ele é metabolizado pelo sistema citocromo P-450 e seu uso é aprovado para pacientes submetidos a transplante hepático, cardíaco, de medula óssea e em outros transplantes. A dose mais utilizadas nos indivíduos receptores de transplantes é 0,1 a 0,15 mg/kg/d. A dosagem também se baseia na aferição dos níveis séricos e seus valores variam entre as diversas instituições. O perfil de toxicidade é um pouco diferente do da ciclosporina. Embora ele possua o mesmo grau de nefrotoxicidade, os estudo têm demonstrado uma menor incidência de hipertensão e de hiperlipidemia. Porém, uma taxa mais elevada de diabetes e de neurotoxicidade tem sido descrita.
Geralmente, o tacrolimo e a ciclosporina são bastante semelhantes com relação ao transplante e à sobrevida. Contudo, as taxas de rejeição e a necessidade do uso de corticosteróides é menor quando o tacrolimo é utilizado.
O tacrolimo, que era chamado de FK506 durante seu processo de desenvolvimento, é um antibiótico macrolídeo produzido pelo Streptomyces tsukubaensis. Ele possui ação imunossupressora semelhante à ciclosporina, ouse seja, ele também inibe a calcineurina e reduz a produção de IL-2. E mais uma vez, a ativação e o recrutamento de células T ficam reduzidos. Este medicamento pode produzir este efeito ao se ligar às proteínas FK506 no meio intracelular e é 100 vezes mais potente que a ciclosporina na inibição da síntese de IL-2.
O tacrolimo, assim como a ciclosporina, também suprime a imunidade humoral através da inibição da ativação de células B secundária ao bloqueio da produção de IL-2. Ele é metabolizado pelo sistema citocromo P-450 e seu uso é aprovado para pacientes submetidos a transplante hepático, cardíaco, de medula óssea e em outros transplantes. A dose mais utilizadas nos indivíduos receptores de transplantes é 0,1 a 0,15 mg/kg/d. A dosagem também se baseia na aferição dos níveis séricos e seus valores variam entre as diversas instituições. O perfil de toxicidade é um pouco diferente do da ciclosporina. Embora ele possua o mesmo grau de nefrotoxicidade, os estudo têm demonstrado uma menor incidência de hipertensão e de hiperlipidemia. Porém, uma taxa mais elevada de diabetes e de neurotoxicidade tem sido descrita.
Geralmente, o tacrolimo e a ciclosporina são bastante semelhantes com relação ao transplante e à sobrevida. Contudo, as taxas de rejeição e a necessidade do uso de corticosteróides é menor quando o tacrolimo é utilizado.
SIROLIMO
Por formar um complexo com as proteínas de ligação FK506, o sirolimo é estruturalmente relacionado com o tacrolimo. Entretanto, ele não inibe a calcineurina como fazem a ciclosporina e o tacrolimo. Seu mecanismo de ação não está totalmente esclarecido, mas parece que ele atua inibindo a transdução da IL-2 e induzindo a manutenção das células na fase G1 a S do ciclo celular. O sirolimo parece possuir efeito inibidor da gênese tumoral através da inibição da angiogênese e os estudos em andamento atualmente estão investigando esta propriedade.
Geralmente leva de 3 a 5 dias para se equilibrar os níveis séricos do sirolimo e, frequentemente, a amostra precisa ser enviada para outros laboratórios especializados que possuem os equipamentos capazes de realizar estes exames.
Entre os principais efeitos colaterais estão a aplasia de medula óssea (trombocitopenia, anemia e leucopenia), hiperlipidemia, edema periférico e dificuldade para cicatrização de feridas. O sirolimo isoladamente parece não causar uma nefrotoxicidade significativa.
Por formar um complexo com as proteínas de ligação FK506, o sirolimo é estruturalmente relacionado com o tacrolimo. Entretanto, ele não inibe a calcineurina como fazem a ciclosporina e o tacrolimo. Seu mecanismo de ação não está totalmente esclarecido, mas parece que ele atua inibindo a transdução da IL-2 e induzindo a manutenção das células na fase G1 a S do ciclo celular. O sirolimo parece possuir efeito inibidor da gênese tumoral através da inibição da angiogênese e os estudos em andamento atualmente estão investigando esta propriedade.
Geralmente leva de 3 a 5 dias para se equilibrar os níveis séricos do sirolimo e, frequentemente, a amostra precisa ser enviada para outros laboratórios especializados que possuem os equipamentos capazes de realizar estes exames.
Entre os principais efeitos colaterais estão a aplasia de medula óssea (trombocitopenia, anemia e leucopenia), hiperlipidemia, edema periférico e dificuldade para cicatrização de feridas. O sirolimo isoladamente parece não causar uma nefrotoxicidade significativa.
AZATIOPRINA
A azatioprina é um derivado imidazol da 6-mercaptopurina. Ela inibe a síntese de ácido nucléico, suprimindo a hipersensibilidade celular e alterando a produção de anticorpos. Isto resulta na inibição da ativação de células T, na redução da síntese de anticorpos e na redução do numero de monócitos e granulócitos circulantes. Ela é eficaz na prevenção da rejeição, mas não possui um grande efeito na resposta imunológica já iniciada.
A azatioprina é metabolizada no fígado e nas hemácias. Ela possui um efeito menor sobre a função renal. Esta droga causa uma redução, dose-dependente, na contagem de leucócitos e plaquetas através da supressão da medula óssea. A dosagem comumente é calculada de acordo com a leucometria e com a contagem de plaquetas. Geralmente a dose inicial é 3-5 mg/kg/d. A dose de manutenção costuma ser menor, em 1-3mg/kg/d. O monitoramento cuidadoso da função renal possibilita a percepção de disfunção renal grave, com uma possível redução em sua dose. Entretanto, a monitoração dos níveis séricos, geralmente não é necessária. Os principais efeitos tóxicos desta droga são a neutropenia e a trombocitopenia. Os efeitos colaterais menos comuns são a náusea, vômito, pancreatite, hepatotoxicidade e o desenvolvimento de câncer.
A azatioprina é um derivado imidazol da 6-mercaptopurina. Ela inibe a síntese de ácido nucléico, suprimindo a hipersensibilidade celular e alterando a produção de anticorpos. Isto resulta na inibição da ativação de células T, na redução da síntese de anticorpos e na redução do numero de monócitos e granulócitos circulantes. Ela é eficaz na prevenção da rejeição, mas não possui um grande efeito na resposta imunológica já iniciada.
A azatioprina é metabolizada no fígado e nas hemácias. Ela possui um efeito menor sobre a função renal. Esta droga causa uma redução, dose-dependente, na contagem de leucócitos e plaquetas através da supressão da medula óssea. A dosagem comumente é calculada de acordo com a leucometria e com a contagem de plaquetas. Geralmente a dose inicial é 3-5 mg/kg/d. A dose de manutenção costuma ser menor, em 1-3mg/kg/d. O monitoramento cuidadoso da função renal possibilita a percepção de disfunção renal grave, com uma possível redução em sua dose. Entretanto, a monitoração dos níveis séricos, geralmente não é necessária. Os principais efeitos tóxicos desta droga são a neutropenia e a trombocitopenia. Os efeitos colaterais menos comuns são a náusea, vômito, pancreatite, hepatotoxicidade e o desenvolvimento de câncer.
MICOFENOLATO
O micofenolato, e seu éster 2-morfolinoetil do ácido micofenólico (MMF), é um antibiótico com propriedades imunossupressoras e que foi isolado a partir de espécies do Penicillium. Seu mecanismo de ação é semelhante ao da azatioprina, mas ela não causa tanta supressão de medula óssea. Ele atua inibindo seletivamente a síntese de purinas e, desta forma, é um potente inibidor da proliferação de células T e B.
O principal papel do micofenolato atualmente é no tratamento da rejeição aguda. Entretanto, esta droga vem apresentando uma importância crescente na manutenção da imunossupressão. Apesar de estar aprovado para o uso em pacientes submetidos a transplante renal, o micofenolato vem sendo cada vez mais utilizado em pacientes submetidos a transplantes cardíacos e hepáticos. Ele é metabolizado no fígado em sua forma ativa, o ácido micofenólico; e subsequentemente sofre o processo de transformação para sua forma inativa, que é eliminada por via renal. A dose oral é de 2-4g/d e é preciso reduzi-la quando o paciente apresenta insuficiência renal. O acompanhamento dos níveis séricos geralmente não é necessário.
Os principal efeito colateral é a neutropenia, mas ela parece ser menos grave que a causada pela azatioprina. Os sintomas gastrointestinais são efeitos colaterais menos frequentes.
O micofenolato, e seu éster 2-morfolinoetil do ácido micofenólico (MMF), é um antibiótico com propriedades imunossupressoras e que foi isolado a partir de espécies do Penicillium. Seu mecanismo de ação é semelhante ao da azatioprina, mas ela não causa tanta supressão de medula óssea. Ele atua inibindo seletivamente a síntese de purinas e, desta forma, é um potente inibidor da proliferação de células T e B.
O principal papel do micofenolato atualmente é no tratamento da rejeição aguda. Entretanto, esta droga vem apresentando uma importância crescente na manutenção da imunossupressão. Apesar de estar aprovado para o uso em pacientes submetidos a transplante renal, o micofenolato vem sendo cada vez mais utilizado em pacientes submetidos a transplantes cardíacos e hepáticos. Ele é metabolizado no fígado em sua forma ativa, o ácido micofenólico; e subsequentemente sofre o processo de transformação para sua forma inativa, que é eliminada por via renal. A dose oral é de 2-4g/d e é preciso reduzi-la quando o paciente apresenta insuficiência renal. O acompanhamento dos níveis séricos geralmente não é necessário.
Os principal efeito colateral é a neutropenia, mas ela parece ser menos grave que a causada pela azatioprina. Os sintomas gastrointestinais são efeitos colaterais menos frequentes.
CORTICOSTERÓIDES
Quase todos os pacientes submetidos a um transplante recém corticosteróides. Este medicamento possui um efeito antiinflamatório inespecífico e atua primariamente sobre o gene de transcrição da citocina. Desta forma, eles previnem o recrutamento e a ativação das células T. Geralmente a metilprednisolona é iniciada e depois ela é substituída pela prednisona por via oral (cerca de 1mg/kg). Os pacientes que apresentam uma rejeição aguda são tratados com doses elevadas e que são suspensas depois.O uso de corticosteróides está associado com inúmeros efeitos colaterais, tais como hipertensão, aparência cushingóide, alterações de personalidade, ganho ponderal, dislipidemia, osteoporose, hiperglicemia, diabetes, cataratas e com o aumento do risco de infecções.
Quase todos os pacientes submetidos a um transplante recém corticosteróides. Este medicamento possui um efeito antiinflamatório inespecífico e atua primariamente sobre o gene de transcrição da citocina. Desta forma, eles previnem o recrutamento e a ativação das células T. Geralmente a metilprednisolona é iniciada e depois ela é substituída pela prednisona por via oral (cerca de 1mg/kg). Os pacientes que apresentam uma rejeição aguda são tratados com doses elevadas e que são suspensas depois.O uso de corticosteróides está associado com inúmeros efeitos colaterais, tais como hipertensão, aparência cushingóide, alterações de personalidade, ganho ponderal, dislipidemia, osteoporose, hiperglicemia, diabetes, cataratas e com o aumento do risco de infecções.
Transplante de fígado
O transplante de fígado ou transplante hepático é um procedimento cirúrgico que consiste na substituição de um fígado doente - de paciente com doença hepática irreversível e terminal - por um fígado sadio (enxerto hepático) extraído de um doador. Este enxerto hepático pode ser obtido de doador falecido ou por meio de parte do fígado extraída de um doador vivo.
Esse tipo de transplante era realizado apenas entre um doador falecido. Contudo, devido ao aumento da lista única de espera e do número de mortes dos pacientes que esperavam esse tipo de tranplante, soluções foram buscadas e chegou-se à possibilidade de se realizar transpante hepático intervivos.
O primeiro Transplante Hepático Intervivos foi realizado em 1988 pela equipe do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, e a primeira sobrevida foi obtida na Austrália, em 1989. A viabilidade desse tipo de transplante e sua aplicação clínica foram demonstradas após as primeiras séries de casos publicadas pelos grupos de Chicago (EUA) e de Kyoto (Japão), no início dos anos 90.
Em junho de 1995, o grupo de hepatologia e transplante de fígado realizou no Hospital Sírio Libanês de São Paulo o primeiro Transplante Hepático Intervivos com sucesso no Brasil, dando início ao primeiro programa dessa natureza no país. Em 1999, o programa foi ampliado para pacientes adultos.
O Transplante Intervivos somente é possível devido à capacidade de regeneração das células hepáticas. Esta regeneração ocorre tanto no fígado do doador (fígado remanescente) quanto no fígado do receptor (enxerto). Portanto, meses após o procedimento o fígado atinge seu tamanho original. Atualmente, 20% do total de transplantes hepáticos realizados no Brasil são feitos com doadores vivos. Este tipo de transplante possibilita melhor preparo do receptor para a cirurgia, que é feita de maneira programada.
O Transplante Intervivos é tecnicamente mais difícil do que o convencional (Transplante com Doador Falecido), apresentando maior número de complicações no receptor. No entanto, as duas modalidades de transplantes, apresentam resultados de sobrevida semelhantes.
Entre as complicações possíveis no período pós-operatório imediato estão a rejeição aguda e a insuficiência hepática precoce, além das complicações biliares e vasculares. Entretanto, estas complicações geralmente são detectadas durante a internação no hospital em que o procedimento foi realizado.
A sobrevida, tanto do tecido transplantado quanto do paciente, tem sido possível graças à imunossupressão após o transplante. A rejeição do órgão é controlada graças a um tratamento imunossupressor. A terapêutica padrão inclui a combinação entre corticosteróides, inibidores da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) e um agente antiproliferativo. A indução é atingida, no momento do transplante, através do uso de esteróides em altas doses em associação com um anticorpo monoclonal ou com uma globulina antimiocítica, seguido da administração de azatioprina ou de ciclosporina. Entre os medicamentos mais modernos utilizados na indução da imunossupressão estão o tacrolimo (que inibe a proliferação de células T, tal como a ciclosporina) e o micofenolato (um inibidor semelhante à azatioprina, porém menos seletivo).
As intercorrências mais frequentes entre os pacientes submetidos a um transplante hepático e que podem chegar a um pronto-socorro são a rejeição aguda, a trombose vascular, a infecção e a fistula ou constrição biliar. Estes pacientes também apresentam um risco mais elevado de desenvolver câncer, o que deve ser considerado durante o processo de avaliação. Os efeitos colaterais das drogas imunossupressoras também podem complicar a situação do paciente.
Esse tipo de transplante era realizado apenas entre um doador falecido. Contudo, devido ao aumento da lista única de espera e do número de mortes dos pacientes que esperavam esse tipo de tranplante, soluções foram buscadas e chegou-se à possibilidade de se realizar transpante hepático intervivos.
O primeiro Transplante Hepático Intervivos foi realizado em 1988 pela equipe do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, e a primeira sobrevida foi obtida na Austrália, em 1989. A viabilidade desse tipo de transplante e sua aplicação clínica foram demonstradas após as primeiras séries de casos publicadas pelos grupos de Chicago (EUA) e de Kyoto (Japão), no início dos anos 90.
Em junho de 1995, o grupo de hepatologia e transplante de fígado realizou no Hospital Sírio Libanês de São Paulo o primeiro Transplante Hepático Intervivos com sucesso no Brasil, dando início ao primeiro programa dessa natureza no país. Em 1999, o programa foi ampliado para pacientes adultos.
O Transplante Intervivos somente é possível devido à capacidade de regeneração das células hepáticas. Esta regeneração ocorre tanto no fígado do doador (fígado remanescente) quanto no fígado do receptor (enxerto). Portanto, meses após o procedimento o fígado atinge seu tamanho original. Atualmente, 20% do total de transplantes hepáticos realizados no Brasil são feitos com doadores vivos. Este tipo de transplante possibilita melhor preparo do receptor para a cirurgia, que é feita de maneira programada.
O Transplante Intervivos é tecnicamente mais difícil do que o convencional (Transplante com Doador Falecido), apresentando maior número de complicações no receptor. No entanto, as duas modalidades de transplantes, apresentam resultados de sobrevida semelhantes.
Entre as complicações possíveis no período pós-operatório imediato estão a rejeição aguda e a insuficiência hepática precoce, além das complicações biliares e vasculares. Entretanto, estas complicações geralmente são detectadas durante a internação no hospital em que o procedimento foi realizado.
A sobrevida, tanto do tecido transplantado quanto do paciente, tem sido possível graças à imunossupressão após o transplante. A rejeição do órgão é controlada graças a um tratamento imunossupressor. A terapêutica padrão inclui a combinação entre corticosteróides, inibidores da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) e um agente antiproliferativo. A indução é atingida, no momento do transplante, através do uso de esteróides em altas doses em associação com um anticorpo monoclonal ou com uma globulina antimiocítica, seguido da administração de azatioprina ou de ciclosporina. Entre os medicamentos mais modernos utilizados na indução da imunossupressão estão o tacrolimo (que inibe a proliferação de células T, tal como a ciclosporina) e o micofenolato (um inibidor semelhante à azatioprina, porém menos seletivo).
As intercorrências mais frequentes entre os pacientes submetidos a um transplante hepático e que podem chegar a um pronto-socorro são a rejeição aguda, a trombose vascular, a infecção e a fistula ou constrição biliar. Estes pacientes também apresentam um risco mais elevado de desenvolver câncer, o que deve ser considerado durante o processo de avaliação. Os efeitos colaterais das drogas imunossupressoras também podem complicar a situação do paciente.
Rejeição
A principal dificuldade enfrentada pelo transplantado é a rejeição, resposta imunológica na qual células do sistema imune reconhece o enxerto como “corpo estranho”. Essa resposta pode ser humoral e/ou celular contra o antígeno do receptor dependendo do tipo de enxerto: nas transfusões sanguíneas, os anticorpos formados promovem lise ou fagocitose acelerada dessas células; nos transplantes de tecidos com células nucleadas, a resposta é expressiva.
Estudos realizados com camundongos que receberam transplante de pele evidenciam que os mecanismos celulares são importantes na rejeição e as respostas imunes têm especificidades. A transferência de linfócitos de um animal A, transplantado e que rejeitou o transplante B, para outro animal isogênico A, faz com que a rejeição das células B ocorra coma mesma rapidez da rejeição secundária, indício que as células sensibilizadas comandam o processo de rejeição; já a transferência de soro pouco, ou quase nada altera a rejeição. Assim, concluíram que a aplicação de soro antilinfócitos T CD4+ antes do transplante impede a rejeição.
A melhor forma encontrada para contornar parcialmente a rejeição foi o transplante de órgãos de receptores compatíveis com o doador de acordo com o MHC. Transplantes entre indivíduos geneticamente idênticos (transplantes isogênicos) têm mais sucesso do que quando não há semelhanças de MHC, ou seja, quando o doador é geneticamente diferente do receptor (transplantes alogênicos), o mesmo ocorre quando os indivíduos são de espécies diferentes (transplantes xenogênicos). O polimorfismo MHC é muito grande em humanos, o que implica difícil identificação da histocompatibilidade de um indivíduo. Dessa forma, dada a possibilidade de imprecisão na tipagem da histocompatibilidade, transplantes feitos entre indivíduos considerados histocompatíveis podem ser rejeitados, isso porque antígenos secundários (mHag), embora menos potente, podem levar à rejeição.
Contudo, praticamente em todos os transplantes é preciso fazer o uso de medicamentos imunossupressores ou utilizar recursos para induzir tolerância, para assim evitar a rejeição.
Ainda que os tipos de lesão sejam praticamente os mesmos (lesões vasculares e lesões parenquimatosas, com necrose celular e infiltrado linfomacrofágico), a rejeição depende de mecanismos particulares em diferentes tipos de enxertos e podem ser hiperaguda, aguda precoce, aguda tardia ou crônica.
A rejeição hiperaguda ocorre logo após a implantação do órgão e se deve à existência de anticorpos IgM (anticorpos naturais) contra antígenos do doador pré-formados no receptor e caracteriza-se pelo aparecimento rápido de trombose vascular.
A rejeição aguda precoce ou rejeição aguda celular ocorre nos primeiros 10 dias, com degeneração e necrose das células, além de trombose.
Na rejeição aguda tardia, que se manifesta após 10 dias do transplante, há infiltado linfomacrofágico na parede celular, lesão endotelial e exsudação de células mononucleadas.
Já a rejeição crônica é indiciosa e se caracteriza por fibrose progressiva, aumento da matriz extracelular no estroma do órgão, hipotrofia progressiva do parênquima e produção de grande quantidade de citocinas fibrosantes.
REFERÊNCIA
FILHO, Geraldo Brasileiro. Bogliolo Patologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.
Estudos realizados com camundongos que receberam transplante de pele evidenciam que os mecanismos celulares são importantes na rejeição e as respostas imunes têm especificidades. A transferência de linfócitos de um animal A, transplantado e que rejeitou o transplante B, para outro animal isogênico A, faz com que a rejeição das células B ocorra coma mesma rapidez da rejeição secundária, indício que as células sensibilizadas comandam o processo de rejeição; já a transferência de soro pouco, ou quase nada altera a rejeição. Assim, concluíram que a aplicação de soro antilinfócitos T CD4+ antes do transplante impede a rejeição.
A melhor forma encontrada para contornar parcialmente a rejeição foi o transplante de órgãos de receptores compatíveis com o doador de acordo com o MHC. Transplantes entre indivíduos geneticamente idênticos (transplantes isogênicos) têm mais sucesso do que quando não há semelhanças de MHC, ou seja, quando o doador é geneticamente diferente do receptor (transplantes alogênicos), o mesmo ocorre quando os indivíduos são de espécies diferentes (transplantes xenogênicos). O polimorfismo MHC é muito grande em humanos, o que implica difícil identificação da histocompatibilidade de um indivíduo. Dessa forma, dada a possibilidade de imprecisão na tipagem da histocompatibilidade, transplantes feitos entre indivíduos considerados histocompatíveis podem ser rejeitados, isso porque antígenos secundários (mHag), embora menos potente, podem levar à rejeição.
Contudo, praticamente em todos os transplantes é preciso fazer o uso de medicamentos imunossupressores ou utilizar recursos para induzir tolerância, para assim evitar a rejeição.
Ainda que os tipos de lesão sejam praticamente os mesmos (lesões vasculares e lesões parenquimatosas, com necrose celular e infiltrado linfomacrofágico), a rejeição depende de mecanismos particulares em diferentes tipos de enxertos e podem ser hiperaguda, aguda precoce, aguda tardia ou crônica.
A rejeição hiperaguda ocorre logo após a implantação do órgão e se deve à existência de anticorpos IgM (anticorpos naturais) contra antígenos do doador pré-formados no receptor e caracteriza-se pelo aparecimento rápido de trombose vascular.
A rejeição aguda precoce ou rejeição aguda celular ocorre nos primeiros 10 dias, com degeneração e necrose das células, além de trombose.
Na rejeição aguda tardia, que se manifesta após 10 dias do transplante, há infiltado linfomacrofágico na parede celular, lesão endotelial e exsudação de células mononucleadas.
Já a rejeição crônica é indiciosa e se caracteriza por fibrose progressiva, aumento da matriz extracelular no estroma do órgão, hipotrofia progressiva do parênquima e produção de grande quantidade de citocinas fibrosantes.
REFERÊNCIA
FILHO, Geraldo Brasileiro. Bogliolo Patologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.
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